Al norte está el Barrio de Tlaxcala, que fue fundado por los indios tlaxcaltecas junto con los guachichiles en 1592. Cada barrio debía contar con un templo católico, una plaza o atrio y casas reales que funcionaran como núcleo de la población. Los hermanos franciscanos crearon el convento en 1605 junto a una capilla erigida un par de años antes. El templo está dedicado a Nuestra Señora de la Asunción.
Por el oeste se encuentra el Barrio de Santiago del Río, levantado en 1592, dedicado a Santiago Apóstol. Hogar del Teatro Arista y de la plaza de toros, su templo tiene una fachada en cantera y su interior fue redecorado por Francisco Ramos en 1958. El Barrio del Montecillo, dedicado a San Cristóbal del Montecillo, se encuentra al este, por la Alameda. Fue fundado en 1600, su iglesia se construyó entre 1730 y 1747. Al sureste está San Sebastián, un barrio de 1603 que se erigió con familias otomíes. En un principio estuvo a cargo de los agustinos y su primera iglesia se construyó entre 1708 y 1775. Este barrio es reconocido por sus talladores de cantera y sus constructores, como José Lorenzo, así como el poeta Manuel José Othón.
El Barrio de San Juan de Guadalupe fue fundado en 1676. En 1701 se inauguró su capilla y casi un siglo después se terminó la construcción de su plaza, la edificación del templo esperó a 1800. Su fachada muestra una torre de cantera de 1875, su interior tiene tres bóvedas y en el altar mayor se aprecia la escultura de San Juan Evangelista.
Muy cerca del Centro Histórico está el Barrio de San Miguelito, representativo de la capital, a cargo de los franciscanos. Fue fundado en 1597, cuando el alcalde mayor dio a los tlaxcaltecas estas tierras para formar la Villa de San Miguel, San Francisquito y la Santísima Trinidad. Su templo se inició en 1733 y tiene una hermosa fachada barroca, única en San Luis Potosí por ser de cal y canto.
Al poniente se encuentra el Barrio de Tequisquiapan, que desde el siglo XVI fue zona de hortalizas y huertos por la excelente calidad de sus tierras, hasta convertirse en lugar de descanso de las familias más adineradas. Actualmente continúa con su aire elegante y sofisticado. En el centro de su plaza se observa el Monumento a la Madre, inaugurado el 10 de mayo de 1948.