La primera piedra de la Catedral fue colocada por Hernán Cortes en 1524, situada en el cruce de las calzadas que desde los cuatro puntos cardinales conducían al centro espiritual de la capital azteca, utilizando en su construcción las piedras que habían formado parte del Templo Mayor.

En 1547 se le otorgó la dignidad de Catedral por parte de la Santa Sede. Tiempo después se realiza la demolición del edificio original y se coloca la piedra fundacional de la actual catedral por parte del Arzobispo Pedro Moya y del Virrey Martín Enríquez. En 1623 se concluye la construcción de la Sacristía, espectacular recinto que alberga diversos tesoros religiosos y pinturas murales de los dos pintores más sobresalientes de la Nueva España, Juan Correa y Cristóbal de Villalpando. En 1967 se concluye todo el interior de la Catedral, inaugurándose el 22 de diciembre de 1667.

El exterior de la catedral se finalizó hasta 1813 cuando tras siglos de trabajos, es designado el arquitecto Manuel Tolsá para diseñar y concluir las fachadas y campanarios. A el se deben las esculturas de la Esperanza, la Fe y la Caridad de la portada principal, así como el remate de las torres en forma de campanas.

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